O nowotworach krwi

Nowotwory mieloproliferacyjne – czym się charakteryzują i jak się je leczy?

Nowotwory mieloproliferacyjne należą do chorób o podłożu genetycznym, co jednak nie oznacza, że są dziedziczone. Jakiej grupy chorób dotyczą i jakie są rokowania oraz możliwości leczenia nowotworów mieloproliferacyjnych? Wszystkiego dowiesz się z naszego artykułu.

Każdy z nich jest związany z nabytymi mutacjami genów, przy czym nie dotyczą one komórek rozrodczych, zatem nie można ich przejąć od rodziców czy przekazać kolejnym pokoleniom.

Czym są nowotwory mieloproliferacyjne?

Nowotwory mieloproliferacyjne (zespoły mieloproliferacyjne), ang. mieloproliferative neoplasms (MPN), to grupa klonalnych chorób komórek macierzystych szpiku. Charakteryzują się nadprodukcją (proliferacją) jednego lub kilku elementów morfotycznych krwi: erytrocytów (czerwonych krwinek), leukocytów (białych krwinek) lub trombocytów (płytek krwi), którą można zidentyfikować w morfologii krwi obwodowej. Wynikiem tychże proliferacji linii krwiotworzenia szpikowego jest zwiększona liczba krwiotwórczych komórek macierzystych w szpiku. Choroby należące do grupy nowotworów mieloproliferacyjnych są związane z nabytymi mutacjami genów BCR-ABL (w związku z występowaniem tzw. chromosomu Filadelfia) lub JAK-2.

Nowotwory mieloproliferacyjne – epidemiologia

Zgodnie z danymi pochodzącymi z publikacji „Epidemiology of MPN: What Do We Know?” autorstwa L. A. Anderson oraz M. F. McMullin, częstotliwość występowania nowotworów mieloproliferacyjnych na świecie szacuje się na 1,15-4,99 na 100 000 osób rocznie.

Jakie choroby zalicza się do nowotworów mieloproliferacyjnych?

Choroby należące do nowotworów mieloproliferacyjnych można znaleźć w klasyfikacji WHO ICD-10 w grupach D45 (czerwienica prawdziwa) oraz D47 (Inne nowotwory o niepewnym lub nieznanym charakterze tkanki limfatycznej, układu krwiotwórczego i tkanek pokrewnych).

Natomiast klasyfikacja WHO ICD-11 (nowsza) dzieli choroby zaliczane do nowotworów mieloproliferacyjnych na trzy grupy: niezwiązane z komórkami tucznymi (mastocytami, ICD-11: 2A20), mastocytozę (ICD-11: 2A21) oraz inne i nieokreślone nowotwory mieloproliferacyjne (ICD-11: 2A22). Przyjrzyjmy się bliżej kilku jednostkom chorobowym z dwóch pierwszych grup – trzecia jest nieokreślona.

Nowotwory mieloproliferacyjne niezwiązane z komórkami tucznymi:

Przewlekła białaczka szpikowa, BCR-ABL1-dodatni – ang. chronic myeloid leukemia (CML). To przewlekły nowotwór mieloproliferacyjny; dochodzi w nim do proliferacji komórki macierzystej szpiku, w której wystąpiły zmiany nowotworowe.

Zapadalność roczna na CML wynosi 1-1,5/100 000 osób na świecie; przewlekła białaczka szpikowa obejmuje ok. 25 proc. wszystkich białaczek u osób dorosłych. Dotyka zwykle osób powyżej 40. roku życia, choć występują zachorowania również u młodszych dorosłych, nastolatków i dzieci (w przypadku tych ostatnich: rzadko).

Ramiona długie chromosomów 9. i 22. ulegają translokacji, skutkiem czego jest powstanie tzw. chromosomu Filadelfia (ang. Philapelphia, Ph), czyli połączenia genów BCR oraz ABL, a w efekcie – zmutowanego genu BCR/ABL tworzącego białko bcr-abl. Białko to wykazuje nadmierną aktywność kinazy tyrozanowej, co prowadzi między innymi do wzmożonej proliferacji klonu macierzystych komórek szpikowych.

Przewlekła białaczka neutrofilowa – ang. chronic neutrophilic leukemia (CNL). To przewlekły nowotwór mieloproliferacyjny, w którym dochodzi do klonalnej proliferacji dojrzałych neutrofilów (NEUT), czyli najliczniejszej grupy leukocytów (70 proc.). Neutrofile są odpowiedzialne za lokalizowanie i usuwanie antygenów, a więc chronią układ odpornościowy.

Przewlekła białaczka neutrofilowa jest jedną z najrzadszych jednostek chorobowych należących do nowotworów mieloproliferacyjnych. Opisano zaledwie około 150 przypadków, przy czym chorowały w większości osoby po 60. roku życia.

Przyczyną klonalnej proliferacji neutrofili są zmiany nowotworowe w komórce macierzystej albo prekursorowej. Odkryto również, że u ok. 50-60 proc. pacjentów z CNL wykryto mutację genu CSF3R (ang. colony stimulating factor 3 receptor).

Przewlekła białaczka eozynofilowa – ang. chronic eosinophilic leukemia (CEL). Przewlekły nowotwór mieloproliferacyjny zaliczany również do zespołów hiperozynofilowych (HES), które charakteryzują się eozynofilią na poziomie >1500/µl, tj. zwiększoną liczbą eozynolifi, jednego z rodzajów leukocytów, trwającą powyżej 6. miesięcy. CEL zostaje wyodrębniona z HES, gdy wykrywa się dodatkowo klonalność rozrostu eozynofilii.

Przewlekła białaczka eozynofilowa występuje niezwykle rzadko. Szacuje się, że częstotliwość występowania wszystkich HES, w tym CEL, wynosi rocznie około 0,036/100 000 osób na świecie. CEL diagnozuje się zazwyczaj u pacjentów w wieku od 20. do 50. roku życia, opisano jednak przypadki wystąpienia przewlekłej białaczki eozynofilowej wśród dzieci i dorosłych powyżej 60. roku życia.

Pierwotne zwłóknienie szpiku – inaczej: pierwotna mielofibroza lub samoistne włóknienie szpiku, ang. idiopathic myelofibrosis/primary myelofibrosis (PMF). Pierwotne zwłóknienie szpiku charakteryzuje się proliferacją nieprawidłowych prekursorów płytek krwi, które wydzielają czynniki wzrostu, w związku z czym w szpiku kostnym wzmaga się aktywność fibroblastów (komórek tkanki łącznej). Efektem jest nadmierne odkładanie się włókien kolagenowych i retikulinowych (włóknienie szpiku). Wraz z postępem włóknienia w szpiku ubywa coraz więcej komórek krwiotwórczych; w wysokim stadium choroby występuje pancytopenia, czyli obniżenie liczby leukocytów, erytrocytów lub trombocytów.

Zapadalność na pierwotną mielofibrozę wynosi rocznie 0,5-1,5/100 000 osób na świecie, przy czym zdecydowana większość chorych zostaje zdiagnozowana w wieku ok. 65 lat. Zaledwie u 10 proc. chorych rozpoznanie pierwotnego zwłóknienia szpiku następuje przed 45. rokiem życia.

Dokładna przyczyna występowania PMF nie jest znana. U większości chorych zauważono jednak mutację genów JAK2, MPL i CARL, u poszczególnych – mutację jednego z wymienionych genów, a u ok. 10-15 proc. chorych nie stwierdzono żadnej mutacji genów.

Czerwienica prawdziwa – ang. polycythemia vera (PV). Nowotwór mieloproliferacyjny charakteryzujący się znacznym zwiększeniem liczby erytrocytów, czyli krwinek czerwonych, któremu towarzyszy nadmierne wytwarzanie leukocytów (krwinek białych) oraz trombocytów (płytek krwi). Nadkrwistość zwiększa ryzyko pojawienia się zakrzepicy, co najczęściej jest powodem różnych poważnych powikłań u Pacjentów.

Na czerwienicę prawdziwą zapada rocznie 2,3-2,8/100 000 osób na świecie. Chorują na nią przede wszystkim osoby między 40. a 80. rokiem życia, przy czym większość zdiagnozowanych pacjentów jest w wieku ok. 60. lat.

Za przyczynę rozwoju PV uważa się nowotworową proliferację zmutowanego klonu JAK-2, który wywodzi się z wielopotencjalnej krwiotwórczej komórki macierzystej szpiku.

Nadpłytkowość samoistna – ang. essential thrombocythemia (ET). To nowotwór mieloproliferacyjny, w którym dochodzi do znacznego zwiększenia liczby trombocytów (płytek krwi) oraz wzmożonej proliferacji megakariocytów (wielopłatowych komórek olbrzymich wytwarzających płytki krwi) w szpiku kostnym.

Rocznie na nadpłytkowość samoistną zapada 1,5-2,4/100 000 osób na świecie. Chorują przede wszystkim osoby w wieku między 30. a 60. rokiem życia.

Przyczyną zachorowań na nadpłytkowość samoistną jest w przypadku ok. 70 proc. osób klonalny rozrost megakariocytów. Często wykrywalna jest również mutacja JAK-2. U pozostałych chorych występuje poliklonalny rozrost megakariocytów.

Zarejestruj się

Mastocytoza:

Układowa mastocytoza – ang. systemic mastocytosis (SM). Mastocytoza to rzadki notowór mieloproliferacyjny charakteryzujący się klonalną proliferacją mastocytów, czyli nieprawidłowych komórek tucznych, a także ich gromadzeniem się w obrębie skóry lub jednego bądź kilku narządów. W przebiegu układowej mastocytozy nacieki z nieprawidłowych komórek tucznych obejmują narządy wewnętrzne, takie jak szpik, przewód pokarmowy, węzły chłonne lub narządy miąższowe, takie jak wątrobę czy śledzionę. Choroba prowadzi do dysfunkcji wymienionych narządów.

Zapadalność na SM wynosi rocznie 5-10/100 000 000 osób na świecie, przy czym chorują przede wszystkim osoby powyżej 30. roku życia.

Przyczyną występowania układowej mastocytozy jest mutacja protoonkogenu (genu występującego w prawidłowej komórce mającego potencjalną zdolność do wyzwolenia transformacji nowotworowej) c-KIT. Mutacja ta doprowadza do aktywacji receptora KIT, białka o aktywności kinazy tyrozynowej, czego efektem jest nieprawidłowa proliferacja mastocytów.

Mięsak komórek tucznych – ang. Mast cell Sarcoma (MCS). To niezwykle rzadka postać mastocyzoty, która charakteryzuje się obecnością litego guza (lub kilku litych guzów), który zawiera złośliwe mastocyty mające zdolność do destrukcyjnego naciekania oraz potencjał przerzutowy.

Światowa zapadalność na MCS nie jest znana; została jednak określona w przypadku chorych z Francji, gdzie stanowi mniej niż 0,5 proc. wszystkich francuskich przypadków mastocytozy, które zostały zarejestrowane w bazie danych CEREMAST. Ze względu na niedostateczne jeszcze rozpoznanie tej jednostki chorobowej oraz jej niezwykle rzadkie występowanie, nie została poznana grupa wiekowa szczególnie narażona na występowanie MCS. Nieznana jest również dokładna patogeneza mięsaka komórek tucznych.

Jakie są cechy wspólne wszystkich nowotworów mieloproliferacyjnych?

Wszystkie nowotwory mieloproliferacyjne wykazują pewne cechy wspólne. To przede wszystkim:

Rozrost nowotworowy jednej, dwóch lub wszystkich linii mieloidalnych, czyli linii komórkowych, z których powstają erytrocyty, granulocyty, monocyty oraz megakariocyty – zwłaszcza w początkowych fazach choroby.
Możliwość wystąpienia w zaawansowanej fazie choroby: niedokrwistości, małopłytkowości albo leukopenii (obniżenia liczby białych krwinek do poziomu poniżej 4000 komórek/µl) związanej ze stłumieniem pozostałych linii hematopoezy (linii granulopezy, z których powstają neutrofile, linii erytropezy produkujących krwinki czerwone i linii megakariopezy wytwarzających płytki krwi).
Występowanie splenomegalii, czyli powiększenia śledziony do poziomu powyżej 350 gramów, czasami wraz z hipersplenizmem – nadaktywnością śledziony.
Tendencja do transformacji w ostrą białaczkę szpikową, zespół mielodysplastyczny albo włóknienie szpiku.
Skłonność do zakrzepicy, czyli schorzenia charakteryzującego się powstawaniem zatorów żylnych, które ograniczają albo blokują światło żyły.

Nowotwory mieloproliferacyjne — postępy w diagnostyce i terapii

Ze względu na dostępność nowych technik sekwencjonowania oraz poznanie mechanizmów patogenetycznych, w ostatnich latach nastąpił znaczący postęp w diagnostyce nowotworów mieloproliferacyjnych, a także rozwój skutecznych terapii celowych tej grupy schorzeń. Odkryto liczne nowe mutacje genów i onkogenów, co nie tylko umożliwia efektywną patogenezę zespołów mieloproliferacyjnych, ale również otwiera nowe drogi do ich terapii. Co więcej, nastąpił również duży przełom w zakresie szacowania prognozowania przebiegu klinicznego omawianych chorób oraz dyskryminowania grup ryzyka. Wszystko to umożliwia bardziej trafne kwalifikowanie chorych do terapii właściwych dla ich schorzeń.

Dowiedz się więcej o procesie rejestracji i wymaganiach wobec Dawców szpiku. Sprawdź, czy możesz zostać Dawcą i podarować komuś drugą szansę na życie!

Bibliografia:

https://docer.pl/doc/e085n

https://www.umed.wroc.pl/sites/default/files/struktura/wlkp/hematologia/Zespoly_mieloproliferacyjne.pdf

https://journals.viamedica.pl/hematology_in_clinical_practice/article/viewFile/15742/12461

https://slideplayer.pl/slide/1217002/

https://glospacjenta.pl/nowotwory/krwi/224,terapia-nowotworow-mieloproliferacyjnych-w-polsce

https://www.umed.wroc.pl/sites/default/files/struktura/wlkp/hematologia/Zespoly_mieloproliferacyjne.pdf

http://www.wbc.poznan.pl/Content/388773/index.pdf

https://www.doz.pl/czytelnia/a15003-Neutrofile__przyczyny_podwyzszonego_i_obnizonego_poziomu_neutrocytow_we_krwi

https://ashpublications.org/blood/article/122/10/1707/31710/The-new-genetics-of-chronic-neutrophilic-leukemia

https://www.doz.pl/czytelnia/a16374-Eozynofile_eozynocyty_w_wyniku_morfologii__normy_EOS_funkcje_w_organizmie

https://www.leukaemiacare.org.uk/support-and-information/information-about-blood-cancer/blood-cancer-information/leukaemia/chronic-eosinophilic-leukaemia/